中 医 古 籍 中 并 无 关 于 糖 尿 病 肾 病( diabetic nephropathy，DN)独立病名记载，多在消渴病中依据 其病机及症状 肾消”“、下消”“、水肿”“、尿浊”等 论述。 由于中医学发展史上重经轻络，络脉庞大繁 杂以及历史条件限制，使得络脉与络病未受到重 视，亦未形成系统的理论，故两千多年中医文献缺 乏从络脉及络病角度详细阐述 DN 病机与治疗的论 述。正如清·喻嘉言在《 医门法律·络脉论》中 十

[ 基金项目]  国家重点基础研究发展计划(“ 973”计划)基金 资助项目( 2005CB523301) ；河北省科学技术研究与发展计划 资助项目( 06276101D)

[ 作者简介]  吴以岭( 1949- ) ，男，河北故城人，硕士，主任医 师、教授，主要从事络病理论及其应用研究。

二经前贤论之详矣，而络脉则未之及，亦缺典也”； 叶天士亦发 遍阅医药，未尝说及络病”“，医不知 络脉治法，所谓愈究愈穷矣”之感慨。我们通过对 DN 病机、治疗的探讨及相关实验研究的深入，在发 挥中医理论特色的同时吸取西医学关于该病的最 新研究进展，从而提高 DN 的临床疗效。

1  从络病学说论治糖尿病肾病的理论探讨

络病学说是中医理论体系的独特组成部分，是 研究络病发病特点、病理变化、临床表现、辨证论 治、治疗原则及治法方药的应用理论。络病的内涵 包括疾病发展过程中不同致病因素伤及络脉导致 的络脉功能障碍及结构损伤的自身病变，外延包括

络脉病变的致病因素及络脉病变引起的继发性脏 腑组织病理改变[ 1]。

依据络病学说研究的理论框架 三维立体 网络系统”[2]，络脉是从经脉支横别出，广泛分布于 脏腑组织间的网络系统，是维持生命活动和保持人 体内环境稳定的网络结构。循行于体表的络脉为阳 络，循行体内布散于脏腑区域的络脉为阴络，又称

“ 脏腑隶下之络《 临证指南医案·便血》) 。阴络随 其分布脏腑区域而成为该脏腑组织结构的有机组 成部分。肾脏病变往往表现为肾络的结构与功能失 常。DN 是糖尿病日久不愈导致的慢性并发症，属肾 络病变。

1. 1    肾络的概念及其功能  经脉系统按运行气血 不同分 经气环流系统” 心脉血液循环系统”[1]。

“ 经气环流系统”末端的网络分支为气络“，心脉血 液循环系统”末端的网络分支为脉络。前者运行经 气，后者运行血液，从而形成遍布全身的网络系统。 循行于肾中的络脉也包括气络和脉络两部分。

中医学“ 脉”既是“ 心脉血液循环系统”的主要  组成部分，又是与脑、髓、骨、胆、女子胞并列的独立  实体脏器，《 内经》称 奇恒之府”。中医学 脉” 在解剖形态上与西医学血管具有同一性，运行血液  的脉相当于人体的大血管，从脉依次别出的脉络则  相当于中小血管、微血管包括微循环，但气血相关  的中医理论特色赋予其更丰富的内涵[3] 。西医学认  为，肾小球毛细血管来自于肾动脉的分支，各分支  形成的毛细血管袢，与肾络的结构特点相似，同时  末端孙络间缠袢构成的循环通路成为津血互换的  结构基础。因此，从结构上看，肾小球中的毛细血管  符合络病学说中脉络的概念。

肾中脉络在输布血液的同时，因其与其他脏腑 生理功能不同，而突出表现在津血互换、营养代谢 方面。津血同源而异流，二者通过孙络互渗互化，血 液通过络脉渗出脉外而为津液；津液经孙络渗入脉 内与血液化合。津血互换同时，血液中的营养物质 通过孙络弥散渗灌到脏腑组织，发挥濡润营养作 用，脉外的津液回渗到脉中的同时带走废物，完成 营养代谢的功能。肾脏作为人体主要的代谢器官， 肾小体类似一个过滤器，将毛细血管中的物质通过 滤过屏障滤入肾小囊，形成原尿。其选择性的滤过 血中水分和小分子物质，同时阻止血液中有形成分

和大分子滤出[4]，与上述肾络的功能相符。

气络通过发挥温煦充养、防御卫护、信息传达、 调节控制作用以实现脏腑间信息传递与功能协调， 维持机体内外环境的稳态。气络与神经— 内分泌—免 疫( NEI) 网络具有高度相关性和内在一致性[5] 。神 经、内分泌、免疫三个系统通过各种神经递质、神经 肽、细胞因子、激素等进行信息交流，从而形成人体 稳态机制的多维立体网络结构。肾之气络包括内皮 素( ET)、一氧化氮( NO)、胰岛素样生长因子( IGF)、 转化生长因子( TGF)等物质，这些物质在 DN 发病 过程中发挥着协调人体脏腑和内外环境的作用。

1.2    从络病学说论治糖尿病肾病的病机

1.2. 1    气 阴两虚是糖尿病 肾病 的发病基础  消渴 病迁延日久，伤津耗气，五脏所伤，穷必及肾，导致 DN 的发生，因而探讨 DN 病机需结合糖尿病进行。 消渴虽有上、中、下之分，实皆与脾有关。脾运化、布 散功能失常，难以散精至肺，肺受燥热所伤，则见口

渴多饮；脾失健运，难为胃行其津液，四肢肌肉失于 充养，形体 日渐消瘦；脾虚 日久累及肾元，肾失固 摄，则水谷精微下泄，尿多且甜。可见三消皆与脾的 病理变化有关[6] 。  脾失转输之因素，以气阴两虚在 临床最常见，表现为乏力倦怠、口渴多饮、消瘦、多 尿等。临床观察显示，在早期 DN 患者中，气阴两虚 型占总体患者的 71.26%[7]。可见气阴两虚引起的脾 之转输失常导致的水谷输布和利用上的不平衡及 代谢紊乱状态是消渴病根本的病理变化，也是 DN 的发病基础。

1.2.2    络脉瘀阻、津凝痰聚是糖尿病肾病的主要病 理环节  气为血之帅，气行则血行，气滞则血瘀。血 能在络脉中正常运行，主要依靠气的推动作用。络 体细小迂曲的结构特点决定气血环流缓慢。气虚鼓 动无力则易滞易瘀；阴虚津亏液少，络脉涸涩；阴虚 燥热，耗津灼液，血液枯涩，瘀血内生。津液的正常 代谢亦需借助气的推动作用，气虚不能推动津液的 运行，或瘀血阻滞络脉，津血不能正常互换，或阴虚 不能制火，虚火炼液成痰，均可引起津液的输布代 谢失常，化为痰浊阻滞络脉。津血同源，痰瘀相关， 二者既是病理产物，又作为新的致病因素，相互影 响、转化，胶结阻于肾之络脉,  导致肾络自身功能失 调；同时络脉病变也会影响津血的运行，加快痰瘀 的化生，痰、瘀、络三者相互影响加速本病的发生发

。

1.2.3    络息成积是糖尿病 肾病主要病理 改变  络 息成积是邪气稽留络脉，络脉瘀阻或瘀塞，瘀血与 痰浊凝聚而形成的病变。《 灵枢·百病始生》论 虚 邪之中人也，始于皮肤……留着于脉，稽留而不去， 息而成积。或著孙脉，或著络脉，或著经脉”，指出邪 气久聚络脉，稽留不去，息而成积的病理变化。又说

“ 肠胃之络伤，则血溢于肠外，肠外有寒汁沫与血相 搏，则并合凝聚不得散而积成亦”，明确指出癥积乃 由凝血不散与津液涩渗著而形成。此外《 难经·五十 五难》 论述了邪入五脏阴络留而成积的病变类型

“ 肝之积，名曰肥气……心之积，名曰伏梁……脾之 积，名曰痞气……肺之积，名曰息贲…… 肾之积，名 曰贲豚”。上述记载了脏器络脉瘀滞积聚成形，在外 扪而可及的病理性扩大，其中包括发生在脏腑组织 内的占位性病变，也包括由于络病引起的继发性病 理改变[ 1]。

瘀血痰浊凝聚蕴结阻滞肾络，产生肾脏组织继 发性的病理改变，即络息成积的病机变化。络外、络 周之变又反过来影响络脉，从而形成恶性循环。西 医学认为，DN 的主要病理改变既包括正常细胞外 基质( ECM)成分增加，也包括其调控机制失常。随 病变加重，系膜区明显扩大，大量增生的 ECM和增 厚的基底膜( GBM)压迫毛细血管腔，最终导致结节 性增生与弥漫性肾小球硬化。这与肾络病变引起的 络息成积的继发病理变化是一致的。

2  通肾络治疗糖尿病肾病的相关实验研究

针对上述 DN 病机，依 络以通为用”原则，确  益气养阴、祛瘀化痰、通络消积”治疗大法，并研 制出治疗 DN 的基础治疗方药 通肾络胶囊”。 在理论探讨的基础上，对通肾络胶囊治疗 DN 的药 效及机制研究从在体和离体两方面进行深入的探 讨。

2. 1    对糖尿病肾病大鼠肾脏功能的保护作用  采 用单侧肾脏切除并腹腔注射链脲佐菌素( STZ) 的方 法复制 DN 大鼠模型，模型动物在术后恢复 2 周，空 腹注射 STZ 60 mg/kg，72 h 后空腹血糖( FBG) 显著 升高( 16.7~33.3 mmol/L)，出现多饮、多食、多尿，消 瘦，精神委靡，反应迟钝，毛竖无光，呈弓背体等体 征，其体重、饮食量、饮水量、尿量与假手术组( 仅切

开皮肤和肌层，未切除肾脏) 比较具有显著性差异 ( P < 0.05 或 P < 0.01) 。经通肾络胶囊、缬沙坦和糖 适平( 格列喹酮)治疗 8 周，动态观察各组 FBG，显 示给药 8 周通肾络和糖适平均可起到降低 FBG 的 作用，两组比较无显著性差异；同时还可降低血中 糖化血红蛋白( HblAc)含量，从导致 DN 的最初环节 即高血糖方面抑制了 DN 的发展进程。在对肾脏功 能的保护方面，通肾络可显著减少尿蛋白和尿微量 白蛋白的排泄；提高肌酐清除率的水平，与临床上 治疗 DN 常用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂代表药缬 沙坦比较无显著性差异；在降低肾脏系数，减轻肾 脏的肥大程度方面优于缬沙坦和喹酮类代表药物 糖适平，有效地改善了 DN 大鼠肾脏的功能。通过光 镜 HE 染色和 Masson 染色及透射电镜观察显示，通

肾络可显著减轻 DN 大鼠肾脏组织基底膜的厚度， 减轻肾小球病理改变，与阳性对照药比较无显著性 差异，起到了对 DN 大鼠肾脏良好的保护作用[8] 。   2.2    对细胞外基质成分及调控机制的影响  ECM 是系膜区围绕系膜细胞的一种非弥散性的固相介 质，为组织、器官甚至整个机体的完整提供力学支 持，并调节系膜的增生和分泌各种活性物质。肾小 球 ECM积聚是引起肾小球系膜区扩张、毛细血管 GBM 增厚，从而成为引起 DN  的主要病理基础。

ECM主要由胶原、蛋白多糖、糖蛋白等物质组成，高 糖环境下肾小球 ECM 代谢紊乱所引起的 ECM 合 成增加和( 或) 降解减少并导致其过度积聚是发生  DN 的主要病理机制。其中糖代谢异常导致葡萄糖 转运蛋白( GLUTs)高表达，使得细胞摄入葡萄糖增 加，继发蛋白激酶 C( PKC) 通路激活成为 DN 重要 的发病机制。研究发现，基质金属蛋白酶( MMPs)在 多数组织 ECM 降解中发挥重要作用，它能够降解 至少一种成分 ECM，其活性能被组织型 MMPs 抑制 剂( TIMPs) 以高亲和力结合而被抑制[9]。转化生长因 子 β1 ( TGF- β1) 通过与细胞膜上特异性 Ⅱ 型受体 ( T βRⅡ)结合可直接促进 ECM成分增加，也可通过 抑制 MMPs 的表达，促进 TIMPs 的表达，间接发挥 促进 ECM合成，抑制其降解的作用[ 10]；同时可诱导 GLUT mRNA 表达，通过多个途径促进 ECM积聚[9]。

肾小球的三种固有细胞均能产生 ECM，其中以 肾小球系膜细胞为最强。离体实验显示，10%通肾络 含药血清对正常状态下大鼠肾小球系膜细胞作用

72 h 时对细胞增殖的抑制明显，且呈一定的量效、 时效关系；通过流式细胞术进一步观察通肾络含药 血清可使 G0/G1  期细胞数增多，S 期细胞比例降低， 增殖指数( PI)下降，从而抑制其增殖；通过流式细胞 术和 TUNEL 不同方法证实通肾络含药血清可促进 大鼠肾小球系膜细胞的凋亡，提高高糖状态下系膜 细胞的低凋亡率[ 11] 。体外实验显示，通肾络通过抑 制介导葡萄糖转运的葡萄糖转运蛋白- 1( GLUT- 1) 的表达，降低高糖引发的 PKC 通路中 PKC 的表达， 升高 PKCβⅡ受体的表达，起到抑制 PKC 通路激活 进而抑制 ECM合成的作用。通肾络胶囊通过直接 抑制在体动物及高糖状态下肾小球系膜细胞 ECM 主要成分的Ⅳ型胶原( Ⅳ- C)、纤维连接蛋白( FN)、 层粘连蛋白( LN) 的表达，升高促 ECM 分解的基质 金属蛋白酶- 2( MMP- 2)、降低抑制 ECM 分解的基 质金属蛋白酶抑制剂-   TIMP- 2)的表达，间接发挥 促 ECM 分解的作用[8] , 且通肾络对于提高 MMP- 2 mRNA 转录水平作用优于缬沙坦[ 12] 。 同时，通肾络 通过降低 TGF- β1 及其 T βRⅡ 的表达，从多途径抑 制 ECM合成，促进其分解，其作用优于缬沙坦及格 列喹酮[ 13]。

通肾络胶囊的上述作用机制初步阐明了络息 成积与 ECM成分及调控机制之间的相关性，从而 反证了通肾络胶囊组方的科学性，为其进一步应用 于临床提供了实验依据，并佐证了络病学说的科学 价值。